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调节性T细胞:自身免疫性疾病辅助防治的新思路
来源: | 作者:澳门bte365游戏网站研发中心团队 | 发布时间: 2020-11-05 | 2319 次浏览 | 分享到:

自身免疫性疾病是机体免疫功能紊乱,对自身抗原的免疫耐受降低,产生大量自身抗体和免疫复合物,导致多器官损伤。其病谱广泛,主要包括Ⅰ型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)等70余种,临床表现各异,且确切的病因和发病机制尚不清楚  

Treg细胞是什么?
       调节性T细胞(regulatory T cells, Treg),约占外周血单核细胞(PBMC)2%~5%,约占外周CD4+T细胞的5~10%。是一类具有较低的增殖能力,能够抑制免疫反应的细胞群,在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要的作用。Treg缺乏、减少、不稳定、活力减少和功能障碍都是多种自身免疫性疾病的原因
       自Sakaguchi的发现以来,一直是免疫学领域的研究热点。Treg细胞分类根据其发育起源,Treg可大致分为两类:天然Treg(nTreg)和诱导Treg(pTreg)。nTreg也被称为tTreg。此外,诱导Treg是在外周接受抗原刺激(pTreg)后从常规CD4+T细胞发展而来,或在体外有TGF-β和IL-2(iTreg)的情况下从幼稚T细胞分化而来(图1)。也存在其他类型的调节性T细胞,如T调节型1(Tr1)细胞、CD8+Treg细胞和组织驻留调节性T细胞

1 Treg细胞的分类、表型及功能特性。Treg通过CTLA-4直接接触和/或分泌IL-10TGF-βIL-35IDO和腺苷等免疫抑制分子或颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素等促凋亡分子来抑制效应T细胞。

       最初识别Treg细胞用CD4+CD25+Foxp3+标记。 CD25+表达已被广泛接受用于健康人和患者中的Treg鉴定。尽管Foxp3作为Treg的特异性标记在该领域得到广泛接受,但它是一种转录因子,在细胞核上而不是在细胞表面表达,需要破膜染色,限制了通过细胞分选分离Foxp3+活性Treg细胞。CD127在细胞表面表达,且CD127表达与FoxP3表达呈现相反趋势,已在临床上进行Treg细胞标记应用。此外,用于鉴定Treg细胞的标记物还包括GITR、CTLA-4、NRP1、Helios、CD39、CD103、OX-40等(图2)

2 Treg细胞标记物

       Treg通过涉及特异性细胞表面受体TIGIT、CD39和CD73等细胞接触机制,以及分泌IL-10、TGF- TGF- TGF和IL-35等抑制细胞因子发挥作用。在这些自体免疫性疾病中,Treg细胞的功能特征下降似乎是一个共同的发现(表1)。自身免疫性疾病的理想治疗方法是减少致病效应和记忆T细胞到健康个体出现的频率,并重建Treg细胞介导的自我耐受。治疗策略之一是通过过继分离转移Treg细胞,发展基于Treg细胞的外周耐受性调节,以改善自身免疫性疾病。虽然现在这种疗法的长期后果还存在未知性,但目前采用这些技术治疗不同的自身免疫性疾病带来了希望

1 自身免疫性疾病和Treg细胞

       
为了调节免疫应答,Treg需要上调某些转录因子以控制炎症反应并适应其局部环境,同时维持Foxp3的表达。这就要求Treg细胞具有一定的可塑性和稳定性。可塑性被定义为Treg细胞向其他细胞亚群的再分化,并伴有功能转移。越来越多的证据表明,Treg在一定的炎症和淋巴开放条件下可转化为不同的效应T细胞表型,使其获得与其控制的免疫应答类型相关的特征,但异常的Treg可塑性也会损害免疫稳态,并加剧某些免疫紊乱
       Treg可塑性具有Th细胞的一些特征,如分泌Th相关的细胞因子和Th细胞中特异性转录因子的表达,但仍保留Foxp3的表达,具有很强的抑制Th细胞特异性反应的能力。在健康个体中,免疫系统处于正常的稳态下,能够抑制自身反应效应T细胞并保持良好的平衡(图3左)。Treg的可塑性异常,数量和功能的缺失破坏免疫稳态,导致自身免疫性疾病(图3右)。
       
因此,Treg的可塑性分化不仅增加了病理条件下免疫环境的复杂性,尤其是自身免疫性疾病,而且与Treg稳定性的改变有关,因此检测Treg细胞在患者体内的不稳定性和可塑性变化对于自身免疫病的防治是非常重要的。

 

3 Treg在免疫应答中的可塑性和稳定性

       目前,采用调节Treg的策略,靶向辅助上调或下调Treg,从Treg的角度提供的新的免疫治疗方案,干预和纠正Treg/ Th17失衡在自身免疫病治疗中取得了较好的效果。然而,由于涉及到Treg可塑性分化及其对应的细胞因子和转录因子等许多因素的相互作用和影响,许多机制尚不明确。因此,探索Treg可塑性分化在疾病中的作用以及精确的免疫调节机制,将有助于了解机体的免疫状态,认识免疫相关疾病发病的精确机制,并为应用Treg辅助诊断、治疗和预防提供新的思路

参考资料

    1.Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor[J]. Immunity, 2009, 30(6): 899-911.
    2.Wang C, Mu Z, Hou Z. Research Progress on Regulatory T Cells and Their Relationship with Autoimmune Diseases[J]. Science, 2020, 8(3): 83-91.
    3.Zhang X, Olsen N, Zheng S G. The progress and prospect of regulatory T cells in autoimmune diseases[J]. Journal of Autoimmunity, 2020: 102461.

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