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参与肠道创面愈合的免疫细胞与细胞因子
来源: | 作者:靠谱娱乐游戏平台研发中心团队 | 发布时间: 2020-12-25 | 2237 次浏览 | 分享到:

肠道创面愈合是影响炎症性肠病预后的关键过程。愈合失败可能导致长期住院治疗,疾病恶化,甚至死亡。肠道创面愈合的完整过程包括损伤区附近的上皮细胞的恢复、增殖和分化。在肠组织损伤后,初始反应以促炎1型免疫反应为主,而在创伤修复过程中,以抗炎2型免疫反应为主,2型免疫反应将促进组织再生,维持组织稳态。在这一反应中,一系列的免疫细胞,包括淋巴细胞、树突状细胞(DCs)、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等,都参与了这一过程。同时这些免疫细胞会分泌大量的细胞因子和生长因子促进伤口的修复  

肠道微生物与免疫细胞


免疫细胞免疫细胞免疫细胞


免疫细胞
中性粒细胞
      当肠上皮屏障被破坏,肠道微生物群入侵时,中性粒细胞是第一个对炎症部位做出反应的白细胞。但中性粒细胞在肠道创面修复中是一把双刃剑,在创面愈合中既发挥破坏的作用,又发挥保护的作用(图2)。在损伤急性期通过分泌大量的MMP-9(基质金属蛋白酶-9)和含有微粒的miRNA(miR-23a,miR-155)损伤肠黏膜;另一方面,它也可以通过杀死细菌、调节HIF-1α/ITF信号、分泌细胞因子、趋化因子和生长因子促进伤口修复。抑制中性粒细胞或中性粒细胞缺失会导致动物实验性结肠炎的加重,提示中性粒细胞在粘膜修复过程中起保护作用

图2 中性粒细胞的两种不同作用

巨噬细胞       
        小肠中含有体内最大的巨噬细胞。巨噬细胞依赖的伤口修复对糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠损伤的反应在无菌小鼠中显著减少,表明微生物在巨噬细胞介导的伤口愈合中发挥重要作用
Treg细胞       
        Treg细胞是CD4+T细胞的一个亚群,通过释放抗炎细胞因子IL-10、TGF-β等抑制Th细胞,或通过与Th细胞直接接触抑制Th细胞。Th1细胞在IL-12的诱导下释放出IFN-γ和IL-4,而Th2细胞在IL-4的诱导下释放出IL-5和IL-13。抑制免疫反应的Treg细胞主要分为两种不同特征的亚群:Foxp3+ Treg细胞和Foxp3-的Treg (Tr1) 1型细胞。Foxp3+ Treg主要来自于胸腺,部分可到达肠道抑制不应发生的免疫反应。炎症性肠病患者外周血和结肠黏膜的Treg细胞明显减少
先天淋巴细胞(ILCs)      
        ILCs维持组织内稳态,但也有助于炎症性疾病,包括炎症性肠道损伤(IBD)。ILCs促进炎症的化解和组织修复。ILC1s通过分泌TNF-α和IFN-γ来招募炎性骨髓细胞,促进对细胞内病原体(如弓形虫)的免疫作用
细胞因子
IL-10
      结肠中IL-10的产生主要来自结肠巨噬细胞和Treg细胞(图3)。对活检诱导的小鼠结肠伤口的分析显示,损伤后24小时IL-10就会升高,提示在肠道伤口修复过程中IL-10升高。重组IL-10暴露于肠上皮细胞可促进创面修复,而IL-10受体的抑制可改善这一效果。
      
抗生素可以通过抑制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的产生来抑制中性粒细胞的募集。无菌小鼠结肠巨噬细胞分泌IL-10显著减少。无菌小鼠结肠Treg细胞以及使用抗生素治疗均可抑制IL-10分泌。共生菌群调节先天淋巴细胞(ILCs)的基因表达

图3 IL-10与免疫细胞

TNF-α       
        TNF-α主要由活化的巨噬细胞和T淋巴细胞产生,作为一种结合在细胞膜上的26 kDa前体糖蛋白。除了巨噬细胞和T淋巴细胞外,肥大细胞、B淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞、内皮细胞、肠上皮细胞(IECs)、平滑肌细胞和心肌细胞、成纤维细胞等都能产生TNF-α。TNF-α卵磷脂通常在健康个体中无法检测到,但在炎症条件下可以发现血清和组织水平的升高,且血清水平与感染的严重程度相关
IL-6       
        IL-6家族细胞因子包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、白血病抑制因子、纤毛神经营养因子、心肌营养因子1和心肌营养因子样细胞因子1。它们在细胞增殖、生存、迁移、侵袭和炎症中起着至关重要的作用。IL-6主要由淋巴细胞、髓细胞、成纤维细胞和上皮细胞产生。炎症状态(如脓毒症和内毒素血症)下的肠上皮细胞会产生更多的IL-6。IL-6的细胞增殖和抗凋亡作用主要由转录因子STAT3介导。此外,IL-6共受体糖蛋白(gp130)通过YAP-Notch信号通路刺激肠上皮细胞增殖,导致肠上皮细胞异常分化,促进粘膜再生。活化YAP-Notch是粘膜再生所必需的
IL-22      
        IL-10超家族的细胞因子,最初被鉴定为小鼠T细胞中IL-9诱导的基因,因其与IL-10具有22%的氨基酸同源性,被命名为IL-10相关T细胞衍生诱导因子。IBD患者和小鼠DSS结肠炎肠道内IL-22升高。虽然IL-22增加肠上皮细胞中促炎细胞因子的基因表达(IL-8,TNF-α),但IL-22通过PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)信号传导,刺激细胞迁移,从而促进肠上皮创面的体外愈合
        炎症细胞和细胞因子在肠道组织修复中发挥着重要作用。如益生菌可促进有益的免疫调节作用,通过诱导产生细胞因子来调节和激活上皮内淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞。抗肿瘤坏死因子-抗体的引入已经成为IBD靶向治疗的一大进展。对上述细胞和细胞因子的靶向治疗可能是探索肠道损伤治疗的新方法。


参考资料

    1.Lucille CR, David A. Beyond Host Defense: Emerging Functions of the Immune System in Regulating Complex Tissue Physiology. Cell. 2018, 173(3): 554-567.
    2.Quiros M.; Nishio H. Neumann PA; et al. Macrophage-derived IL-10 mediates mucosal repair by epithelial WISP-1 signaling. J. Clin. Investig. 2017, 127, 3510-3520.
    3.Xue X, Falcon DM. The Role of Immune Cells and Cytokines in Intestinal Wound Healing. Int J Mol Sci. 2019, 20(23): 6097.
    4.Sara MP, Maria E, Pia L, et al. Breast Milk and Solid Food Shaping Intestinal Immunity. Front Immunol. 2015, 6: 415.

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