​    智慧医学   汇智未来

肿瘤能像伤口一样愈合?
来源: | 作者:靠谱娱乐游戏平台研发中心团队 | 发布时间: 2021-01-11 | 2391 次浏览 | 分享到:

伤口修复是一个高度调控的过程,需要多种细胞类型的相互作用。已经证明,癌症利用伤口愈合的机制来促进自身的生长。伤口愈合反应包括受伤部位的止血(即血块的形成),涉及局部免疫细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞)浸润和活化的炎症,血管生成,成纤维细胞侵袭,Treg细胞渗透,巨噬细胞复极化和新细胞外基质(ECM)的合成(图1A)。这可能是皮肤伤口愈合的最好例证,表面伤口愈合遵循这些不同的阶段,并且在伤口愈合的整个过程中都需要上皮和先天免疫细胞的紧密串扰。
        实体瘤会选择伤口愈合的生物学过程来产生肿瘤基质,该基质由周围的免疫细胞,ECM,脉管系统和结缔组织组成,有助于促进肿瘤的生长。实体瘤是依赖于快速、持续和不受控制的由基因变化引起的增殖,这些特点使肿瘤发生明显地区别于伤口愈合的有限过程。简而言之,最初的基因改变(如生长因子受体突变)赋予肿瘤起始细胞高增殖能力,导致细胞快速分裂,可能导致额外突变的积累,并赋予凋亡和免疫逃避的其他特性(图1B)。招募的免疫细胞,如巨噬细胞和局部成纤维细胞,可能分别通过巨噬细胞极化和与生长因子相关的激活来诱导支持癌症生长,从而形成支持肿瘤的“基质”。随着实体肿瘤的体积增大,缺氧和营养缺乏可能会限制肿瘤的生长;并可以在“血管生成转换”过程中克服,在“血管生成转换”过程中,促血管生成因子的平衡转移诱导肿瘤的新生血管形成,促进肿瘤的发展。实体瘤也可能获得侵袭周围组织的能力,进入血流,随后定植远处组织形成转移瘤。因此,尽管人类伤口愈合最终终止于结缔组织疤痕的形成,实体瘤通常参与延长生长和增殖,依赖于诱导的周围基质的支持
  


1 伤口愈合、实体肿瘤进展共同的特点。CAF,癌症相关巨噬细胞;RBC,红细胞    

        肿瘤本身具有异质性,一些特化的细胞亚群,表现出上皮-间充质转化(EMT)程序的某些方面,这与化疗耐药性和转移增加有关。此外,还发现了支持间质细胞群的存在,如癌症相关的成纤维细胞(CAFs)和免疫细胞,如巨噬细胞和T细胞。的确,CAFs被认为是通过分泌生长因子和细胞间相互作用来调控癌症进展的关键因素。具体来说,CAFs分泌肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子1(IGF1)等生长因子,最终促进恶性细胞增殖、化疗耐药和免疫抑制(图2A-B);有趣的是,这些分子也能促进伤口愈合(总结见表1,图3)。CAFs还能以NF-kB信号依赖的方式促进炎症、血管生成和巨噬细胞招募。外周血恶性肿瘤细胞与CAFs之间的细胞-细胞相互作用诱导了EMT前转录程序。因此,在肿瘤微环境的背景下,CAFs可以为肿瘤内细胞提供位置(VEGF)等因子诱导血管生成,并通过分泌白细胞介素-10(IL-10)、TGF-β和精氨酸酶促进免疫抑制和免疫逃避肿瘤。比较肿瘤与再生之间的基质信号和生长协调信号可能有助于今后的研究


2 (A)肿瘤的异质性。(B)肿瘤与再生之间基质信号传导和生长协调信号的关系

表1 已知的癌症中的系统性因素在再生过程中有一定的作用

因子

在癌症中的系统功能

再生功能

VEGFA

血管生成骨髓细胞内皮祖细胞和VEGFR1+ HSCs从骨髓释放进入循环促进肿瘤新生血管形成;改变转移前的生态位以有利于定植

抑制作用减少了蝾螈尾再生血管生成,但不抑制再生血管生长,对斑马鱼的快速血运重建和随后的心脏再生是必需的斑马鱼鳍再生过程中少量的无血管再生,但超过这个限度的再生需要血管再生

HGF

CAFs分泌,促进肿瘤生长进展;高血清水平与不良预后和转移有关

循环肝细胞生长因子激活因子(HGFA)使小鼠中的远端卫星细胞和成纤维脂肪祖细胞对损伤作出反应

SDF1α/CXCL12

信号将HSC招募到骨髓CAFs分泌,可诱导归巢至肿瘤

皮肤源性SDF1促幼鼠瘢痕形成通过侧支动脉形成参与新生儿心脏再生骨髓间充质基质细胞CXCL12促小鼠肌肉再生

G-CSF

拮抗SDF1α功能,以调动造血干细胞并防止归巢回到骨髓;将肿瘤支持细胞从骨髓动员到循环中促进肿瘤血管生成

斑马鱼G-CSF作为炎症反应的一部分,控制中性粒细胞向损伤组织迁移在小鼠肌肉再生期间刺激成肌细胞增殖

OPN

招募的骨髓细胞的致瘤功能是必需的

成肌细胞和局部巨噬细胞来源的OPN在小鼠炎症和再生中的作用;骨髓间充质基质细胞的OPN改善小鼠肌肉再生

血管紧张素原

血管紧张素II可调节脾内祖细胞的TAMs和中性粒细胞的产生

抑制小鼠卫星细胞增殖和肌肉再生促进糖尿病小鼠表皮再生

TGF-β

通过转移免疫细胞和细胞外基质重塑促进转移

斑马鱼心脏再生所需;壁虎尾巴再生过程中表达;受体点突变可改善小鼠伤口愈合;蝾螈肢体再生

TNF-α

通过转移免疫细胞和细胞外基质重塑促进转移

早期募集表达TNFα的巨噬细胞对斑马鱼尾鳍胚泡形成至关重要,并在斑马鱼脊髓再生中促进再生

IGF2

促进远处肿瘤生长并促进转移定植

小鼠心肌细胞增殖和斑马鱼心脏再生过程中上调

CXCL2, IL6, IL1β, IL8, Cox2, CCL2, CXCL3

CAFs中提取的细胞因子可将循环炎症细胞聚集到肿瘤部位

早期招募表达IL1β的中性粒细胞斑马鱼脊髓再生必须的。



3 共同生长因子信号通路,调节伤口愈合和癌症所需的关键细胞过程
       炎症是机体对感染、创伤和异物浸润的自然反应,主要由免疫细胞通过细胞因子和趋化因子介导(图4)。炎症在愈合创面和肿瘤中均普遍存在。多种类型的细胞会导致炎症,包括血小板、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和角化细胞。巨噬细胞和中性粒细胞在肿瘤中占主导地位,并在损伤和癌症中发挥关键作用。转移性肿瘤通常表现为肿瘤相关的巨噬细胞和中性粒细胞(分别为TAMs和TANs)的浸润,它们在肿瘤微环境中提供了丰富的促血管生成因子供应。适应性免疫细胞,如T淋巴细胞和B淋巴细胞也可能具有促进肿瘤的特性

图4 三种重要的细胞类型,在伤口愈合和癌症中发挥不可或缺的作用

       人类对上皮伤口愈合与癌症之间的相互关系的理解有着悠久而广泛的历史,正如这两个过程本身在系统发育时代已经发展并交织在一起一样。尽管两者之间具有广泛相似性,但对它们之间的区别并不确定。因此,迫切需要了解癌症与健康上皮细胞的伤口愈合有何不同,一窥限制癌症发展所需的修复过程

参考资料

    1.Wong A Y, Whited J L. Parallels between wound healing, epimorphic regeneration and solid tumors[J]. Development, 2020, 147(1).
    2.Sundaram G M, Quah S, Sampath P. Cancer: the dark side of wound healing[J]. The FEBS journal, 2018, 285(24): 4516-4534.
    3.MacCarthy-Morrogh L, Martin P. The hallmarks of cancer are also the hallmarks of wound healing[J]. Science Signaling, 2020, 13(648).

注:本文来自靠谱娱乐游戏平台研发中心团队,版权所属必发手机平台。欢迎个人转载,任何媒体与机构未经授权谢绝转载。
本文仅作为文献资料阅读、科研进展介绍,不作为治疗用药参考