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NK细胞与复发性流产有关?
来源: | 作者:澳门bte365游戏网站研发中心团队 | 发布时间: 2021-02-20 | 2482 次浏览 | 分享到:

复发性妊娠损失或复发性流产(Recurrent MiscarriageRM)是一种早期妊娠并发症,涉及约1~3%的生育夫妇。美国生殖医学会(ASRM)将RM理解为妊娠20周之前两次或两次以上的自然流产,而不一定是连续的,而欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)认为是连续三次或三次以上的妊娠流产(不一定是宫内流产)。反复流产的发生机制尚不清楚。在过去的十年中,人们研究了外周血和子宫中的自然杀伤细胞,以确定自然杀伤细胞是否有与流产相关的特定特征。

免疫系统在维持健康怀孕中的作用还没有完全被了解。子宫和胎儿代表免疫特权部位,通常母亲的免疫系统不会攻击非自身的、父亲遗传的、胎儿的抗原。一些免疫改变与丧失对胎儿的耐受性和流产有关。自然杀伤细胞(NK)与胎儿滋养细胞合作,在蜕膜内重塑血管,保证充足的血液供应。据报道,在特发性RM患者的外周血和子宫中NK细胞的百分比明显高于健康个体。NK细胞是先天免疫系统的一部分,被定义为CD3CD56淋巴细胞。 根据CD56表达的强度(神经细胞粘附分子),经典地将它们分为CD56bright(高强度)和CD56dim(低强度)NK细胞CD56dim NK细胞亚群的特征是其细胞毒性,高表达CD16 (FcγR III) 的受体参与抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)。相反,CD56bright NK细胞的特征是高增殖活性和产生免疫调节细胞因子。不同表达的CD56和CD16,以及其他表面受体调节这些细胞的细胞溶解或免疫调节能力

外周血NK(pbNK)细胞约占外周血淋巴细胞总数的10~15%,CD56dim亚群约占90%,CD56bright亚群约占外周血NK细胞总数的10%。CD56dim NK细胞的主要作用是溶解异常细胞,如感染细胞或肿瘤细胞。另一方面,子宫NK (uNK)细胞主要是CD56bright CD16- 细胞。从组织学的角度来看,uNK细胞比pbNK颗粒化更强,而且它们比pbNK亚群表现出更强的免疫调节作用,而pbNK亚群具有主要的细胞溶解活性。子宫内膜NK(eNK)细胞占子宫内膜淋巴细胞总数的1/3,可能参与胚胎着床。一旦怀孕确定,蜕膜NK(dNK)细胞是子宫中主要的淋巴细胞亚群,有助于维持妊娠(图1)。CD56dim CD16NK 细胞异常增多时胎儿作为半异体移植物,受到NK 细胞的异常攻击引起流产。故无论是外周血还是蜕膜NK细胞CD56dim CD16表型升高,流产率也增高。对于母胎界面NK 细胞的来源,目前较多解释为外周血NK 细胞的聚集和转化而来,故外周血NK 细胞数量的异常增多或减少均可导致流产的发生。当NK细胞计数>12%~18%时免疫介导流产的可能性极大

图1 NK细胞在妊娠中的生理作用

孕酮是生殖过程中维持妊娠必不可少的激素,uNK细胞缺乏孕激素受体(PR),但这种激素(PR可以间接地调节NK细胞活性和细胞因子平衡。黄体酮通过表达PR的淋巴细胞促进孕激素诱导阻断因子(PIBF)的产生,使得滋养细胞也表达该因子。众所周知,孕激素和PIBF在妊娠期间增加于维持正常妊娠。PIBF调节NK细胞活性,调节其细胞因子的产生(图2A),并将平衡转移到Th2型细胞因子,PIBF表达与滋养层侵袭性呈负相关在iRM女性滋养细胞和蜕膜中发现PIBF和PR的较低表达印证了这一点(图2B)。当特发性RM(流产≥3次)妇女的淋巴细胞与PIBF一起培养时,IL-4和IL-10水平上调,提示PIBF可能作为一种免疫调节因子。有报道称特发性RM女性外周血中NK1/NK2与CD56bright NK细胞的比例增加有证据表明,PIBF可能是促进妊娠维持的NK细胞的关键免疫调节剂。PIBF水平的降低可能是由于孕激素缺乏,但也可能是由于滋养细胞中低表达的PR。此外,皮质醇也可能起到一定作用,因为它拮抗黄体酮对促肾上腺皮质释放激素的抑制作用,而促炎症环境有助于早产


图2 PIBF在特发性RM中的作用

因此,NK 细胞可作为预测RM患者再次妊娠结局的一个潜在指标然而NK细胞比例增高导致流产的病理机制及NK 水平的RM患者的NK水平的控制对于从免疫治疗中获益有待进一步的研究。需要指出的是,妊娠期女性的免疫水平会有明显的低下,这一现象也可以理解为母体免疫系统对胎儿的一种潜在保护。


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