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免疫系统的中心枢纽——线粒体
来源: | 作者:澳门bte365游戏网站研发中心团队 | 发布时间: 2021-03-11 | 2050 次浏览 | 分享到:

线粒体是真核细胞重要的能量来源,它存在于所有的细胞类型、器官以及体内各个系统中。近年来,随着线粒体作用认知逐步加深,线粒体研究也较为深入,如:线粒体在有氧代谢中的功能(包括通过电子传递链和氧化还原反应体内ROS平衡等),线粒体解耦产热,细胞凋亡和Ca2+体内平衡,部分线粒体相关酶的功能(如血红素和类固醇合成以及细胞代谢的调节)等等。除此之外,免疫细胞的线粒体作用也已逐步被关注,现已有大量文献报道线粒体在免疫细胞能量代谢、适应性免疫、抗病毒中发挥着不可替代的重要作用
1、线粒体与免疫细胞的能量代谢

T细胞中,葡萄糖是产生ATP(三磷酸腺苷)的主要能量来源。葡萄糖转化为丙酮酸,然后在三羧酸循环中用于线粒体,通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP。除了葡萄糖,T细胞代谢/激活的其他能量来源是谷氨酰胺或脂肪酸

静息Naïve T细胞代谢处于静止状态,主要依赖OXPHOS产能。在与同源抗原相遇时,能量的有效来源仍然是氧化磷酸化,C-myc的上调和雌激素相关受体αEERα信号将激活有氧糖酵解途径,以满足细胞对能量的需求。与Naïve T细胞类似,记忆性CD8 T细胞相对静止,当再次与抗原接触时会快速反应。脂肪酸氧化和氧化代谢对记忆的产生至关重要,而糖酵解和谷氨酰胺分解则是效应T细胞行使功能所必需的。在人外周血的CD8效应记忆T细胞早期表现出更多的GAPDH甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性。事实上, 效应记忆性T细胞产生IFN-γ并同时切换到糖酵解供能模式,这是能够快速启动二次反应的主要原因

图1 免疫细胞的能量来源

2、线粒体与适应性免疫

T细胞的代谢整个生命周期中受到严格调控。淋巴细胞在遇到抗原后,会经历活化、增殖和分化为特定效应态的过程。所有这些现象都需要新陈代谢的变化,使细胞能够在分解代谢条件(如记忆细胞的静止状态)和合成代谢条件(如激活细胞分裂时所需的合成代谢条件)之间转换。线粒体决定了淋巴细胞的可塑性,以及促T细胞分化

与在静息和激活状态下观察到的情况类似,已在效应T细胞被激活后呈现不同的T细胞代谢特征:CD4辅助细胞Th1、Th2和Th17主要依赖糖酵解而不是线粒体代谢辅助T调节细胞Treg对脂质代谢、糖酵解和OXPHOS也有同样的需求Th17和Treg之间的平衡受特定代谢途径通过缺氧诱导因子1α(HIF1α)表达T淋巴细胞的代谢能力在慢性炎症疾病中被重塑。例如,来自类风湿关节炎患者的Naïve CD4 T细胞处于能量剥夺状态,只能产生较少的ATP,更容易发生凋亡
3、线粒体与抗病毒

线粒体作为信号平台,参与效应因子反应,特别是在细胞应激、损伤与病毒感染的先天免疫反应中,与模式识别受体(PRR)信号相关联。后者通过病原体的高度保守序列能够判断病原体所处的胞内、胞外位置,即病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)。PRRs能够特异性靶向病原体,导致先天免疫应答感染的发生。PRRs包括 RLRs (视黄酸诱导基因样受体)、CLRs(C型凝集素受体)、TLRs(Toll样受体)和NLRs(淋巴结样受体),它们同样与线粒体活性相关。RLRs通过与线粒体抗病毒信号蛋白互作(激活NF-κB)参与病毒免疫


图2 适应性免疫指示炎性小体激活以抵抗病毒防御

NLRP3(寡聚结构域样受体家族3)在被激活时从内质网转移到线粒体,激活NLRP3炎性小体,而后者在抵抗流感病毒感染中起重要作用感染后的组织修复中发挥作用,如:流感病毒可激活NLRP3炎症小体。在人巨噬细胞中,腺病毒在高浓度的抗衣壳抗体存在下感染可导致溶酶体损伤,后驱动NLRP3炎性小体形成、caspase-1激活、IL-1b分泌,最终导致细胞死亡。当腺病毒感染发生在低浓度的抗体环境时,抗体病毒复合体可被细胞质TRIM21感知,随后触发蛋白酶体介导的腺病毒颗粒降解,从而释放dsDNA。该dsDNA被cGAS捕获cGAS产生cGAMP同时刺激STING激活,后者在K+依赖条件下激活NLRP3,分泌IL-1b,而该情况下细胞不会启动凋亡程序(图2)

NLRX1(核苷酸结合寡聚化结构域蛋白家族成员X1)是一种包含线粒体定位序列的分子,已被证明可增强MAVS抗病毒反应并定位于线粒体基质。

 

图3 胞内NLRX1的抗病毒性

NLRX1六聚体(图3右上角)富含亮氨酸的三聚体类似于三刃回飞棒一种三聚体为洋红色、绿色和蓝色,另一种为粉红色、灰绿色和浅蓝RIG-1能够结合RNA并与MAVS结合附着在线粒体表面,阻止病毒RNA进入细胞核NLRX1组成性地与MAVS结合抑制其功能RNA与NLRX1结合释放MAVS,使得MAVS结合RIG-1/RNA复合体。结合RNA的NLRX1随后激活ROS,而最终NLRX1实现抑制抗病毒免疫应答

如果细胞是一个城市,那么线粒体已然成为一个抗病毒的“吹哨人”。线粒体对于细胞存活以及免疫细胞活性与免疫功能行使十分重要,甚至是免疫系统的中心枢纽线粒体动力学不仅调节细胞代谢,也调节细胞命运和功能。线粒体在不同免疫细胞中的许多作用已经被揭示,但这只是线粒体在免疫细胞中调节作用的一部分。细胞的体内代谢是免疫代谢研究难点之一,但近年来的研究取得了很大进展,因此调节免疫细胞中的线粒体可能是未来治疗广泛疾病的一种方法


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